隨著(zhù)本世紀初自閉癥患病率的警惕，人們開(kāi)始談?wù)撛絹?lái)越多的“流行病”。這種語(yǔ)言已經(jīng)軟化了，現在很明顯，許多自閉癥患者一直都在那里，他們的病情直到相對時(shí)才被認識到最近。

　　但是原因是什么？今天新出現的敘述是沒(méi)有單一的原因 - 而是多種因素，大致分為遺傳和環(huán)境類(lèi)別，以復雜的方式協(xié)同工作。由于這種復雜性和的數百的基因變異已牽連，開(kāi)發(fā)人類(lèi)大腦可以遵循許多可能的路徑在對自閉癥的地方到達。

　　這可能有助于解釋自閉癥的真實(shí)情況：從一個(gè)人到另一個(gè)人，這種情況差別很大。

　　正如臨床醫生所看到的那樣，自閉癥涉及溝通缺陷和公式化，重復性行為，這些行為對建立傳統關(guān)系構成障礙。該定義的軟邊界 - 溝通困難在哪里交叉進(jìn)入溝通赤字？ - 建議被診斷患有自閉癥的人與接近但未完全跨越診斷領(lǐng)域的人之間的邊緣模糊。

　　那些確實(shí)有診斷的人會(huì )表現出持續強度的行為。他們使用口語(yǔ)的范圍從完全不說(shuō)話(huà)到超語(yǔ)言。他們可以對窗簾的細節或對恐龍的強烈但更具社會(huì )容忍度的迷戀有獨特的興趣。與許多人類(lèi)行為一樣，每個(gè)特征都存在于一個(gè)光譜上，這些光譜融合在一個(gè)人身上，以創(chuàng )造臨床醫生所謂的自閉癥。

　　通過(guò)精確定位與風(fēng)險相關(guān)的基因并發(fā)現他們的角色，研究自閉癥的根源也為所有人類(lèi)大腦的發(fā)展提供了新的見(jiàn)解，無(wú)論是自閉癥還是非自閉癥。這是我們現在所知道的，我們不知道的，關(guān)于自閉癥的原因的味道 - 以及那種搜索教導我們關(guān)于每個(gè)人的神經(jīng)學(xué)的東西。

　　他們看到它時(shí)就知道了

　　盡管可能交織多種線(xiàn)索導致自閉癥，但這種情況在很大程度上是可識別的。耶魯大學(xué)兒童研究中心的臨床心理學(xué)家詹姆斯麥克帕特蘭說(shuō)，當他們診斷自閉癥時(shí)，臨床醫生真正說(shuō)的是，他們看到了一個(gè)可識別的，如果廣泛定義的行為星座。“真的，自閉癥有一些真實(shí)的東西，每個(gè)符合自閉癥診斷的人都會(huì )表現出這種行為。”

　　如圖所示，美國自閉癥診斷率多年來(lái)有所增加。數字是CDC自閉癥和發(fā)育障礙監測網(wǎng)絡(luò )的幾個(gè)報告站點(diǎn)中8歲兒童的患病率的平均值。并非每年所有報告的網(wǎng)站都顯示出來(lái)，而且范圍可能很廣（例如，在2000年，平均每千名兒童為6.7，但不同報告網(wǎng)站的范圍為4.5至9.9）。至少部分增長(cháng)是由于提高認識和改變診斷標準。

　　與此同時(shí)，每個(gè)自閉癥患者如何表現出明顯特征的微妙差異使其具有高度的個(gè)性，巴黎精神病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)中心Inserm U 894的兒童精神病學(xué)家Pauline Chaste說(shuō)。“我們描述了一種存在的特定行為 - 這種社會(huì )障礙和僵化。你可以擁有更多或更少的東西，但它肯定存在。“

　　或多或少的自閉癥可以部分地追溯到在給定的人中對其有貢獻的基因變體的類(lèi)型。這些變體中的一些本身具有很大的影響，而其他變體做出了微小的貢獻，并且任何自閉癥患者都可以擁有自己獨特的組合。有一點(diǎn)似乎很清楚：雖然可能有一些關(guān)于自閉癥的事情，正如麥克帕特蘭所說(shuō)，“一個(gè)真正的自閉癥基因”的存在，甚至每個(gè)自閉癥特征的一個(gè)基因都不太可能存在。

　　Harvard TH Chan公共衛生學(xué)院的流行病學(xué)家Elise Robinson和Broad研究所的一名準成員說(shuō)，相反，將會(huì )有基因組合模式及其產(chǎn)生的結果。例如，患有自閉癥和智力殘疾的人往往比單獨使用自閉癥的人有更多的大效基因突變。

　　面部溝通

　　尋找這些有貢獻的基因變異不僅僅是科學(xué)好奇心或尋找藥物治療潛在目標的練習。因為大多數這些基因指導人類(lèi)大腦的發(fā)育和神經(jīng)細胞的交流，了解它們如何導致自閉癥也可以揭示出每個(gè)人的大腦是如何運作的。

　　例如，關(guān)鍵的自閉癥特征是非典型的社交行為，例如，有時(shí)候，不關(guān)注像眼睛這樣的“社交”面部特征。雖然看待另一個(gè)人眼睛的傾向似乎是我們可能僅僅因為與其他人在一起而學(xué)習的東西，但自閉癥研究已經(jīng)揭示了基因本能的基礎。

　　在2017年的一項研究中，作者首先表明，同卵雙胞胎在觀(guān)看具有社交內容的視頻時(shí)非常相似，例如臉部。當觀(guān)看相同的視頻時(shí)，同一對雙胞胎以相同的時(shí)間移動(dòng)他們的眼睛并且聚焦于相同的事物遠遠超過(guò)兩個(gè)不同的兄弟姐妹或無(wú)關(guān)的孩子。事實(shí)上，幾乎所有的雙胞胎都有這種傾向，這表明這種行為具有堅實(shí)的遺傳基礎。

　　埃默里大學(xué)和佐治亞州馬庫斯自閉癥中心以及圣路易斯華盛頓大學(xué)的研究人員已經(jīng)對這一特性建立了強有力的遺傳貢獻，然后表明，觀(guān)察人臉的眼睛和嘴巴區域的傾向減少了在自閉癥兒童。他們得出的結論是，雖然并非所有傾向于觀(guān)察某個(gè)面部的某些部分都是遺傳的，但大部分情況都是如此。

　　像這樣的雙胞胎研究是評估基因決定某一特征的有力工具，而這些研究表明遺傳對自閉癥的貢獻是巨大的。自閉癥也傾向于聚集在非雙胞胎家庭成員中：五分之一的嬰兒患有自閉癥的同齡兄弟也會(huì )發(fā)展成自閉癥。

　　遺傳決定因素

　　加州大學(xué)洛杉磯分校自閉癥研究和治療中心主任，神經(jīng)學(xué)家Daniel Geschwind說(shuō)，總體而言，遺傳學(xué)占自閉癥的70％至80％。相比之下，像抑郁癥這樣的疾病具有約50％的潛在遺傳貢獻，他說(shuō)。Istituto Italiano di Tecnologia的神經(jīng)科學(xué)家和組長(cháng)Alessandro Gozzi對基因的能力進(jìn)行了更大的權衡，將雙胞胎的共享診斷率高達95％，具體取決于診斷邊界的嚴格程度。但無(wú)論準確的價(jià)值如何，他都說(shuō)自閉癥研究人員的“廣泛共識”是遺傳學(xué)是自閉癥的一個(gè)有力決定因素。

　　下一步 - 找到所涉及的特定基因 - 是一項艱巨的任務(wù)。它也是一種可以更廣泛地理解大腦功能的紅利。

　　今天的候選基因變種非常多，但有一些因其發(fā)揮巨大作用的潛力而脫穎而出。Chaste引用脆弱的X綜合征和Rett綜合征作為例子 - 兩者都是遺傳條件（稱(chēng)為綜合征因為它們由一組特征定義），它們與單個(gè)基因或染色體區域的變體相關(guān)并且與自閉癥密切相關(guān)。

　　患有脆性X綜合征的兒童攜帶X染色體，其中一條染色體臂尖端有異常，如圖所示（左側是正常X，右側是異常X）。這會(huì )影響一種名為FMR1的基因，該基因攜帶對大腦活動(dòng)很重要的蛋白質(zhì)的說(shuō)明，這樣就很少或不會(huì )產(chǎn)生蛋白質(zhì)。脆性X與一系列發(fā)育障礙有關(guān)，通常包括自閉癥。

　　與脆性X綜合征相關(guān)的基因位于X染色體上。它的名字FMR1很容易被遺忘，但其變種的影響卻不容易。對脆性X的原因的研究表明，這種基因編碼的蛋白FMRP作為RNA分子的細胞穿梭物，對于神經(jīng)細胞通訊和大腦連接的可塑性至關(guān)重要。在脆弱的X患者中，細胞不產(chǎn)生蛋白質(zhì)，或產(chǎn)生很少的蛋白質(zhì)。脆弱性X下的FMR1變異是最常見(jiàn)的知識殘疾的遺傳原因，并且涉及1％至6％的自閉癥病例。

　　與FMR1一樣，Rett綜合征所涉及的遺傳變化也會(huì )影響大腦發(fā)育。一種名為甲基CpG結合蛋白2的基因，即MECP2，監測許多與大腦相關(guān)的基因的活性，將它們關(guān)閉或打開(kāi)。由于MECP2的這一關(guān)鍵作用，影響其功能的突變可以產(chǎn)生廣泛的影響。一些由此產(chǎn)生的特征看起來(lái)非常像自閉癥，直到2013年，Rett綜合征被歸類(lèi)為自閉癥譜系障礙。

　　其他遺傳綜合征也包括自閉癥。有些是由一個(gè)名為SHANK3的基因變異引起的，與大多數與自閉癥有關(guān)的基因一樣，它與大腦發(fā)育和功能有關(guān)。它編碼的蛋白質(zhì)有助于誘導神經(jīng)延伸形成并形成，以便神經(jīng)細胞可以與他人交流。SHANK3蛋白還為這些細胞連接提供了物理支架。在具有阻止SHANK3蛋白質(zhì)產(chǎn)生的突變或缺失含有該基因的22號染色體片段的人群中，大多數患者會(huì )患有自閉癥或Phelan-McDermid綜合征，其通常包括自閉癥。

　　另一種綜合癥是由一大塊16號染色體的丟失或重復引起的。研究人員將這種染色體變化與自閉癥聯(lián)系起來(lái)進(jìn)行研究，比較有和沒(méi)有病情的人的DNA，挑選出僅在自閉癥參與者中發(fā)現的序列改變。

　　盡管它們與自閉癥有明顯的聯(lián)系，但這些綜合癥很少見(jiàn)。“總的來(lái)說(shuō)，它們占自閉癥患者總人口的5％左右，”Gozzi說(shuō)。這留下了很多解釋。

　　對頻譜的繼承

　　那么從遺傳學(xué)的角度來(lái)看，其他自閉癥患者來(lái)自哪里？羅賓遜說(shuō)，他們的遺傳學(xué)并不完全屬于兩種類(lèi)型的水桶，其中包括一些具有重大影響的基因或許多效果較小的基因。“在這一點(diǎn)上已經(jīng)很成熟，它不是 - 或者，”她說(shuō)。

　　事實(shí)上，Gozzi說(shuō)，不同組合的大效突變和許多不同的，效果較小的突變可以解釋自閉癥患者觀(guān)察到的廣泛差異。他說(shuō)，證據支持這樣的范圍：從一些人的一些重擊變化到其他人的許多變體的附加劑量，以及其他兩種模式之間的重疊。

　　科學(xué)家們發(fā)現了許多與自閉癥風(fēng)險增加有關(guān)的遺傳變異。通常，這些變體影響參與腦細胞發(fā)育和活動(dòng)的基因的功能。這里有四個(gè)這樣的基因，每個(gè)基因都帶有一個(gè)在神經(jīng)元中具有重要功能的蛋白質(zhì)（稱(chēng)為MECP2，PTEN，FMRP和SHANK3）的說(shuō)明。這樣的研究，自閉癥的遺傳原因，正在教科學(xué)家更多關(guān)于腦生物學(xué)。

　　Geschwind增加了另一層復雜性：細胞環(huán)境的作用，即人體中所有其他基因變體的作用，稱(chēng)為背景效應。例如，有人可能會(huì )有一種變異，這種變異會(huì )增加或減少來(lái)自與自閉癥無(wú)直接關(guān)系的其他基因的背景輸入，從而產(chǎn)生自閉癥強度的分級。

　　環(huán)境影響

　　當研究人員談到對性狀，疾病和疾病的環(huán)境輸入時(shí)，他們指的是從空氣中的污染物到細胞內的細微擾動(dòng)到其他細胞的暗示。尋找自閉癥的這種致病候選人通常涉及流行病學(xué)研究，該研究尋找人群中自閉癥率與感興趣的環(huán)境因素之間的相關(guān)性。

　　這些連接不容易找到。在基因的情況下，如果一項研究涉及足夠多的人，即使是罕見(jiàn)的遺傳差異對孤獨癥做出微小貢獻也常常可以從一堆中剔除。羅賓遜說(shuō)，如果它們的影響很大但很小，那么環(huán)境影響就不那么大了。在那些流行病學(xué)研究中，你必須能夠檢測到輕微的信號并評估它的能力，以抵抗細胞，身體或外部環(huán)境中許多其他變異的較大背景噪聲，這些變化可能是你甚至不知道的，也可能不是相關(guān)。“我們不是生活在一個(gè)簡(jiǎn)單的，單一曝光的世界，”費城德雷塞爾大學(xué)的流行病學(xué)家Kristen Lyall說(shuō)。

　　即使建立了連接，它的基礎仍然只是數學(xué)。這當然是評估環(huán)境因素與自閉癥等疾病之間聯(lián)系的第一步：一方面，另一方面是否會(huì )出現？但是，跟蹤在一起的兩件事并不一定共享生物學(xué)關(guān)聯(lián)。（用來(lái)說(shuō)明誤導性相關(guān)性的最愚蠢的例子之一就是每年有毒蜘蛛殺死的人數與同年斯克里普斯國家拼字比賽的獲勝單詞中的字母數量有多緊密關(guān)系。）

　　在遺傳研究的情況下，如果它們的通常作用在某種程度上與大腦功能相關(guān)，那么具有微小作用的基因變化仍然可以被認為是合理的。環(huán)境因素沒(méi)有很好地編目，測量和跟蹤。但是，更好的流行病學(xué)研究確實(shí)尋找與可信和預先確定的感興趣因素的相關(guān)性（因此，不是Scripps Spelling Bee的話(huà)）。

　　為了可行性，自閉癥中的環(huán)境因素的研究?jì)A向于關(guān)注對大腦發(fā)育有廣泛影響的投入。羅賓遜指出極端早產(chǎn)，這與多種神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān) - 其中包括自閉癥。

　　最終，研究可以加起來(lái)連接點(diǎn)，并得出因果關(guān)系的合理故事。例如，與早產(chǎn)一樣，空氣污染也與自閉癥風(fēng)險有關(guān)。最近的另一項研究發(fā)現，當石油和發(fā)電廠(chǎng)關(guān)閉時(shí)，該地區的早產(chǎn)減少。因此，一個(gè)合理的假設是，非常早產(chǎn)是作為空氣污染暴露和自閉癥之間的中間因素。

　　Lyall認為，產(chǎn)前暴露于環(huán)境污染物的行為可能像激素一樣，是參與自閉癥風(fēng)險的特別強者。這些化學(xué)物質(zhì)，統稱(chēng)為內分泌干擾化合物，包括殺蟲(chóng)劑甚至重金屬，它們幾乎無(wú)處不在 - 在空氣，土地，水，食物和我們身上。

　　例如，一些研究表明，暴露于空氣污染中的內分泌干擾物汞會(huì )增加自閉癥的幾率。Lyall承認，這些研究很少，而且數據并未壓倒性地顯示風(fēng)險增加，“但我認為這是一個(gè)有趣且重要的未來(lái)研究領(lǐng)域，因為缺乏對這些化學(xué)品的監管，它們在環(huán)境中的無(wú)處不在和已知的對更廣泛的神經(jīng)發(fā)育的不利影響。“

　　研究人員還在可能的生物基礎上尋找其他一些潛在的環(huán)境影響。Gozzi指的是動(dòng)物研究，主要是在老鼠身上，這些研究支持人類(lèi)的工作，將孩子的自閉癥與產(chǎn)前暴露于母親由于感染引起的免疫反應增加聯(lián)系起來(lái)。再次，高吉強調，研究結果還遠不是確定性，以及涉及人類(lèi)大多數研究都集中在感染足夠嚴重到需要住院治療。

　　另一個(gè)出土的聯(lián)系是懷孕時(shí)的父親年齡：研究發(fā)現自閉癥風(fēng)險隨著(zhù)父親的年齡而增加，通常從三十年代或四十年代開(kāi)始，盡管年齡范圍和增長(cháng)幅度因不同的研究而異。產(chǎn)生精子的細胞多年來(lái)傾向于積累新的突變，因此精子含有序列變化，傳遞給后代但不存在于父親自身的體細胞中。其中一些變化涉及已經(jīng)與自閉癥風(fēng)險相關(guān)的區域或基因。精子也顯示在DNA的化學(xué)標記的變化是控制基因的活性。

　　與自閉癥相關(guān)的更可信的環(huán)境之一是父親的年齡。在一個(gè)人的一生中，遺傳變化在產(chǎn)生精子的細胞中產(chǎn)生，這在掃描電子顯微鏡圖像中顯示。其中包括可能增加自閉癥風(fēng)險的基因改變。

　　由于道德約束，幾乎不可能明確地建立環(huán)境原因。對于跟蹤自閉癥診斷的遺傳變異，檢查血液或組織樣本是一回事。完全是操縱因素來(lái)判斷它們是否會(huì )引起自閉癥。沒(méi)有人會(huì )刻意感染孕婦，或者讓一群男人專(zhuān)門(mén)推遲父親身份，以測試這些因素如何影響自閉癥的幾率。

　　相反，研究人員不再發(fā)現這些因素之間的相關(guān)性，然后查看可用的測量方法，例如基因活動(dòng)的變化，壽命期間突變的累積以及動(dòng)物模型中自閉癥樣行為的研究。當他們看到這些聯(lián)想時(shí)，他們經(jīng)常會(huì )發(fā)現與自閉癥相關(guān)的發(fā)現 - 現在已經(jīng)擴展到精神分裂癥，衰老甚至人類(lèi)進(jìn)化的研究。例如，自閉癥與年長(cháng)父親之間的關(guān)系導致研究人員研究精子隨時(shí)間的變化如何影響后代的大腦發(fā)育。

　　雖然大多數環(huán)境候選人仍然只是那個(gè) - 候選人 - 萊爾爾強調說(shuō)，有一個(gè)因素已經(jīng)無(wú)法運行：疫苗。“這一點(diǎn)已經(jīng)被證明與自閉癥無(wú)關(guān)，”她說(shuō)，并指出已經(jīng)達成這一結論的眾多大型流行病學(xué)研究。

　　在自閉癥因果研究的其他模糊情況下，已確定的疫苗問(wèn)題是一個(gè)清晰的小點(diǎn)。每一個(gè)新的發(fā)現似乎開(kāi)辟了更多的途徑，一些導致自閉癥，一些更廣泛的關(guān)于大腦和激素，免疫系統，我們呼吸的空氣以及更多在神經(jīng)發(fā)育中的標記。遺傳和環(huán)境因素的匯合和分歧產(chǎn)生自閉癥的網(wǎng)絡(luò )不僅可以反映自閉癥的多種方式 - 而且更廣泛地說(shuō)，可以反映為人類(lèi)。