導讀：冷泉港實(shí)驗室的研究團隊設計了一種全新的方法來(lái)分析基因組序列——Scalpel，通過(guò)復雜的算法精確定位插入或缺失突變的基因組位點(diǎn)，此方法可用于患有孤獨癥、強迫癥以及妥瑞士綜合癥的病人。相關(guān)研究成果發(fā)表于8月18日的Nature Methods上。

　　人類(lèi)基因組包含有30億個(gè)堿基，很難想象插入或移除一個(gè)DNA堿基會(huì )對身體健康產(chǎn)生多大的影響。而實(shí)際上，這種插入或刪除確實(shí)會(huì )戲劇性地改變生物功能，甚至造成諸如孤獨癥或癌癥等多種疾病。但是，想要察覺(jué)這些突變是十分困難的。最近，冷泉港實(shí)驗室（CSHL）的一個(gè)研究團隊設計了一種全新的方法來(lái)分析基因組序列，精確定位插入或缺失突變的基因組位點(diǎn)，此方法可用于患有孤獨癥、強迫癥以及妥瑞士綜合癥的病人。

　　人類(lèi)基因組中的“字母”包含了蛋白質(zhì)信息，三個(gè)“字母”構成一個(gè)“單詞”——三聯(lián)體密碼子，通過(guò)密碼子進(jìn)行翻譯。眾多單詞再組裝成一個(gè)句子，即成為一個(gè)特殊的蛋白質(zhì)。在此過(guò)程中，如果有一個(gè)字母意外插入或刪除，那么三聯(lián)體密碼子則會(huì )移位，導致后續的所有序列全部改變，這種移碼突變將會(huì )造成蛋白質(zhì)錯誤翻譯。丟失單個(gè)蛋白質(zhì)也會(huì )對細胞造成毀滅性的影響，例如功能紊亂，甚至是一些嚴重疾病。

　　DNA的插入和刪除使得基因組的長(cháng)度和序列千變萬(wàn)化，每個(gè)突變的波及范圍從一個(gè)至上千個(gè)DNA堿基不等，并且這些突變也可以是重復的。盡管現如今基因組測序技術(shù)已經(jīng)有了突破性進(jìn)展，然而突變的多樣性仍然使得確定突變位點(diǎn)充滿(mǎn)挑戰。

　　CSHL的科學(xué)家們，包括助理教授Mike Schatz，、Gholson Lyon、Ivan Iossifov和教授Michael Wigler，設計了一個(gè)發(fā)掘現存基因組數據集以尋找突變位點(diǎn)的方法。這一方法稱(chēng)作Scalpel，它是從集合所給基因組區域的所有序列開(kāi)始。Scalpel，包含了一個(gè)計算機公式或者說(shuō)算法，然后為所給區域創(chuàng )建一個(gè)新的序列，這就像拼湊謎語(yǔ)的破碎片段一樣。

　　定量生物學(xué)家Schatz說(shuō)到：“這些突變就像基因組中的精細切口，在這些切口處DNA插入或者刪除，Scalpel為我們提供了一種放大鏡頭，使得我們能夠精確定位切口的位置。”這些信息對于理解疾病相關(guān)突變是十分關(guān)鍵的。8月18日的Nature Methods上發(fā)表了這一研究，研究團隊利用Scalped方法對患者樣品進(jìn)行了突變檢索。CSHL的一位研究人員Lyon，也是一位職業(yè)精神病醫師，他和他的團隊對一位患有嚴重妥瑞士綜合癥和強迫癥的患者基因組進(jìn)行分析，確定并證實(shí)了超過(guò)一千個(gè)突變位點(diǎn)，從而展示了此種方法的精準度。

　　CSHL團隊展示了一種類(lèi)似的分析方法用于檢索孤獨癥相關(guān)突變。他們建立了一個(gè)包含有593個(gè)家庭的數據集，這些家庭中都是只有一個(gè)孤獨癥患兒，而其他家庭成員均正常。研究人員發(fā)現593個(gè)家庭中具有總數達到330萬(wàn)個(gè)的突變位點(diǎn)，且大多數都為相對無(wú)害的。但是，仍有幾十個(gè)突變是明顯具有孤獨癥特異性的。Schatz說(shuō)：“所有這些都增進(jìn)了我們對于自發(fā)突變導致孤獨癥的理解和認識。”

　　然而，此工具應該獲得更加廣泛的應用。“我們正在和植物學(xué)家、癌癥生物學(xué)專(zhuān)家以及其他專(zhuān)家學(xué)者進(jìn)行合作，尋找突變位點(diǎn)”，chatz說(shuō)，“這個(gè)工具十分強大，我們正試圖揭示生命樹(shù)中，基因組新片段的影響。”